阿尔茨海默病生物标志物作用
[2025-07-30]
阿尔茨海默病（AD），作为一种复杂且异质性高的神经退行性疾病，正日益成为全球公共卫生领域的严峻挑战。其主要病理特征包括 Aβ 斑块、神经纤维缠结以及神经炎症，这些特征与炎症之间存在着千丝万缕的联系，既可能是炎症的起因，也可能是炎症 的结果。基于此，有研究者提出了 AD 2 模型，即阿尔茨海默病自身免疫性疾病模型，认为 AD 是以大脑为中心，涉及自身免疫和自身炎症机制的疾病。
在 AD 的发病机制中，免疫系统扮演着重要角色。中枢神经系统损伤后，抗原释放会导致抗体反应，目前已发现 20 多种与 Aβ、tau、神经递质、胶质细胞相关的 AD 自身抗体。这一发现为 AD 的研究与诊断开辟了新的方向 —— 探寻 AD 特异性自身抗体作为生物标志物的可能性。
当前，AD 早期诊断标志物主要有脑脊液（CSF）-Aβ42/40、p-tau、T-tau 和 Aβ-PET、tau-PET 等。然而，脑脊液检测属于有创性检查，取样困难，给患者带来痛苦与不便；而 PET 检测不仅费用昂贵，还对医疗机构的资质有严格要求。这些因素限制了它们在 AD 早期诊断中的广泛应用。因此，寻找样本易获取、价格低廉的生物标志物成为 AD 早期诊断研究的热点。
近年来，众多科研团队在此领域不断探索，取得了令人瞩目的成果。中南大学湘雅医院沈璐教授团队历时 8 年，开展了一项具有突破性的研究。团队首先体外表达了 1000 余个可能与 AD、衰老及神经退行性疾病相关的重组自身抗原，随后收集了来自四个队列的 1686 例研究对象的血清样本，涵盖 767 例 AD 患者、146 例轻度认知障碍患者、518 例认知正常的健康老人以及 255 例其他神经退行性疾病患者。
通过对不同队列血清样本的深入分析，团队最终筛选并鉴定出 7 种 AD 特异性血清自身抗体，分别为 MAPT、DNAJC8、KDM4D、SERF1A、CDKN1A、AGER 和 ASXL1。进一步研究发现，这 7 种抗体联合诊断 AD 的效能高达 0.94，并且其水平能够反映 AD 患者的认知功能，尤其是对轻度认知功能下降的预测准确性更高，在预测认知功能下降方面的效能优于 CSF-Aβ 和 p-tau。在鉴别诊断方面，7 种指标联合鉴别帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）的效能分别达到 0.91 和 0.71。该研究成果受邀在 2023 年 7 月国际阿尔茨海默病协会会议上做大会报告，引起了广泛关注与热烈讨论。
此外，其他研究团队也有重要发现。有团队通过人类蛋白微阵列技术，对 AD 和非痴呆对照（ndc）组血清自身抗体的差异表达进行表征，鉴定出 10 种潜在的 AD 诊断生物标志物，这些生物标志物能够以 96.0% 的灵敏度和 92.5% 的特异性有效区分 AD 血清和 ndc 血清，并且能够分别以 86% 和 92% 的准确率将 AD 血清与帕金森病患者及乳腺癌患者的血清区分开来。还有研究通过微阵列分析，发现 AD 组中对核小体组装蛋白 1 - like 3 等 6 种自身抗原的自身抗体反应升高，这些新发现的自身抗体可能为深入了解 AD 的发病机制提供线索，并有望作为诊断生物标志物。
在针对 AD 神经退行性血液生物标志物的研究中，有团队通过开发一种抗脑源 tau 抗体，成功应对了血液总 tau 与脑脊液总 tau 缺乏相关性以及基于血液的神经退行性标志物 NFL 对 AD 不具特异性的挑战。该抗体选择性地结合脑源性 tau 蛋白，避免了与外周组织的 “大 tau 蛋白” 亚型结合。基于此抗体开发的超灵敏血液检测方法，在五个独立队列中得到验证，血清 BD - tau 蛋白能够有效识别生物标志物阳性的 AD，并将 AD 与一系列其他神经退行性疾病区分开来，显示出在血液中完成 ATN 案的潜力，有助于评估 AD 依赖性神经退行性过程。
AD 生物标志物抗体的研究为 AD 的早期诊断、病情监测及发病机制的深入理解带来了新希望。未来，相关研究需进一步优化自身抗体谱，提高检测的准确性与稳定性，推动基于外周循环的 AD 诊断手段从实验室走向临床应用，为 AD 患者的早诊早治提供有力支持，也为攻克这一全球性难题奠定坚实基础。
